共识速读——新生儿持续肺动脉高压的治疗
新生儿持续肺动脉高压(PPHN)是指生后肺血管阻力持续性增高，使由胎儿型循环过渡至正常"成人"型循环发生障碍，而引起的心房和(或)动脉导管水平血液的右向左分流，临床出现严重低氧血症等症状。
PPHN的程度从轻度低氧伴轻度呼吸窘迫到严重低氧血症伴心肺功能不稳定。PPHN的治疗目的是降低肺血管阻力（PVR），维持体循环血压，纠正右向左分流和改善氧合。除治疗原发疾病外，应给予支持治疗。
治疗原则
一般支持
给予最佳的环境温度和营养支持、避免应激刺激，必要时镇静和止痛。肌松剂可能会增加病死率，应尽可能避免使用。
对确诊的PPHN的治疗原则
①保持最佳肺容量，用温和的通气。因人工呼吸机高通气使PaCO2降低而减少脑灌注，应该避免；
②维持正常心功能；
③纠正严重酸中毒，使PPHN急性期血pH>7.25, 7.30～7.40最佳，但应避免过度碱化血液；
④肺血管扩张剂的应用；
⑤体外膜肺氧合（ECMO）的应用。
具体治疗措施
呼吸支持和维持最佳肺容量
被确诊PPHN的患儿一般均需要机械通气呼吸支持。
①保持最佳肺容量：因肺过度充气或萎陷均可导致PVR增加，应选择合适的呼气末正压(PEEP)和平均气道压(MAP)，使胸部X线片显示吸气相的肺下界在8、9后肋间；为避免气压伤和容量损伤，可选择相对低的气道峰压(PIP)和潮气量，目标PaCO2一般保持在40～50 mmHg。呼吸机初调值：吸入氧浓度(FiO2)>0.80～1.00，呼吸频率50～70次/min，PIP 15～25 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，呼气末正压3～4 cmH2O，吸气时间0.3～0.4 s。
②应用高频通气：高频通气的目的是募集和复张更多的肺泡和减少肺损伤，而不是单纯为了降低PaCO2。
对于有肺实质性疾病的PPHN，如呼吸窘迫综合征（RDS）、胎粪吸入综合征（MAS）等，可采用高频通气模式；在常频通气模式下，如PIP>25 cmH2O、潮气量>6 ml/kg才能维持PaCO2<60 mmHg，也可改为高频通气。当患儿经12～48 h趋于稳定后，可将导管后SaO2维持在>0.90；为尽量减少肺气压伤，此时可允许PaCO2稍升高。对于有肺实质性疾病，如RDS、肺炎等，高频通气和吸入一氧化氮（iNO）联合应用有协同作用，但对于特发性PPHN或合并先天性膈疝，上述联合应用一般无效。
③应用肺表面活性物质：对于有肺实质性疾病，如RDS、MAS、肺炎等存在原发或继发性表面活性物质失活，其并发的PPHN在使用肺表面活性物质后可募集和复张更多的肺泡、改善氧合。对相对轻症的PPHN(氧合指数（OI）＝15～25)效果较好；非肺实质性疾病者，表面活性物质一般无效。
目标氧合的保持
氧是有效的肺血管扩张剂，但过高浓度氧可致肺损伤；吸入100%氧甚至可导致肺血管收缩、对iNO的反应性降低、氧化应激损伤等。因PPHN存在肺外分流，超过正常的血氧分压并不能进一步降低肺血管阻力，相反使肺的氧损伤增加。
推荐将动脉导管开口前的PaO2维持在55～80 mmHg，SaO2 0.90～0.98。对于严重的PPHN，尤其是先天性膈疝并发PPHN，如血乳酸水平正常(<3 mmol/L)和尿量≥ 1 ml/(kg•h)，动脉导管开口后的SaO2在0.80左右是可以接受的。
维持正常体循环压力
维持体循环压血压可减少PPHN时的右向左分流，推荐体循环收缩压50～70 mmHg，平均压45～55 mmHg。
当有血容量丢失或因血管扩张剂应用后血压降低时，可用白蛋白、血浆、输血、生理盐水等补充容量；使用正性肌力药物以纠正左心和右心功能的降低，增加氧的递送。将血压提升至超过正常值范围以对抗动脉导管水平的右向左分流虽可短期改善氧合，但并不能降低PVR，故应避免使用。
血管扩张剂降低肺动脉压力（PAP）
在采取了充分的肺泡募集和复张措施，包括常频、高频辅助通气，表面活性物质应用后，要依据氧合状态、体循环血压、超声测定的心脏功能等，选择进一步的扩血管治疗方案。下列扩血管药物可以单用或联合应用；但应注意在左心功能不全时，多数降低PVR的药物会增加肺血流、导致肺静脉和左心房压力增高，使病情恶化。在多数情况下， OI>25是血管扩张剂的适应证]。
① iNO：NO是选择性肺血管扩张剂，应用后不显著影响体循环血压；iNO分布于有通气的肺泡，故能改善V/Q比值；临床研究已证明iNO能改善PPHN的氧合，减少ECMO的使用，故已属于足月或近足月儿PPHN的标准治疗手段。
PPHN时需接受iNO治疗的常用初始剂量是20 ppm(NO气体体积占总气体体积比例，×10-6)；如氧合稳定，可在12～24 h后逐渐降为5～6 ppm维持；一般1～5 d不等。iNO应用后氧合改善，PaO2/FiO2较基础值增加>20 mmHg提示有效。
iNO的撤离：当氧合改善，PaO2维持在≥60 mmHg(SaO2≥0.90)并持续超过60 min，可首先将FiO2降为<0.60。iNO应逐渐撤离，可通过每4小时降低5 ppm；在已达5 ppm时，每2～4小时降低1 ppm；为减少iNO停用后的反跳，可降至1 ppm再撤离。应持续监测吸入的NO和NO2浓度。间歇测定血高铁血红蛋白浓度；可在应用后2和8 h分别测定1次，然后每天1次；如开始数天的高铁血红蛋白浓度均<2%，且iNO<20 ppm,可停止检测。对于早产儿，应用iNO后应密切观察，注意出血倾向。
②西地那非：属目前应用经验最多的磷酸二酯酶－5(PDE-5)抑制剂，通过抑制PDE-5的降解，增加血管平滑肌cGMP，使NO通路的血管扩张效果持续。
常用口服0.5～1.0 mg/次，每6小时1次，可显著降低PAP；静脉制剂对重症、口服有困难者或肠道生物利用度不确定者更有优势，但国内尚无相关的静脉制剂。西地那非急性期主要不良反应是体循环低血压。
③内皮素受体拮抗剂：内皮素为强力的血管收缩多肽，PPHN患儿存在血浆内皮素水平增高，通过抑制内皮素受体可扩张肺血管。
常用内皮素受体拮抗剂为波生坦，口服应用剂量为每次1～2 mg/kg，每天2次。但尚无足够的证据支持内皮素拮抗剂单独或辅助iNO治疗PPHN。内皮素受体拮抗剂的急性期主要不良反应是肝功能损害。
④吸入用前列环素：静脉应用前列腺素类药物因其选择性扩张肺血管效果差，影响V/Q匹配而限制了其临床价值，吸入治疗有其一定的肺血管选择性。
常用伊诺前列素雾化吸入，1～2 μg/kg，每2～4小时1次，吸入时间10～15 min；儿童期吸入偶有支气管痉挛风险。
⑤米力农：为磷酸二酯酶-3(PDE-3)抑制剂，通过抑制PDE-3活性，增加平滑肌cAMP，使前列腺素途径的血管扩张作用持续；同时有正性肌力作用。
对于PPHN伴左心功能不全时，表现为左房压力增高，心房水平的左向右分流而在动脉导管水平的右向左分流，此时iNO可以加重肺水肿使呼吸和氧合状态恶化，属于禁忌证，可选用米力农。
使用剂量为：负荷量50～75 μg/kg静脉滴注30～60 min，随即给予0.50～0.75 μg/(kg•min)维持；有体循环低血压时不用负荷量。对于<30周的早产儿，负荷量135 μg/kg静脉滴注3 h，随即给以0.2 μg/(kg•min)维持。因是非选择性血管扩张剂，有体循环低血压可能；在负荷量前通过给予容量，如生理盐水10 ml/kg可减少低血压不良反应。
ECMO的应用
对于严重低氧性呼吸衰竭和肺动脉高压，伴或不伴心力衰竭时，ECMO疗效是肯定的。对于新生儿预期生存率只有20%者目前ECMO的总的存活率达80%。随着iNO和高频通气的广泛使用，需要接受ECMO仅作为呼吸支持的病例相对减少，但是患儿在接受ECMO前由于已接受了最大的常规呼吸支持，再通过增加呼吸支持来改善氧合的潜力已几乎没有；因此，对严重的PPHN，如：PaO2<50 mmHg, FiO2＝1.0, PIP>35 cmH2O,常频通气OI>30,高频通气OI>40,高频通气后2～12 h病情仍不改善，可提前告知有转移至有ECMO条件的单位接受治疗的可能性。
ECMO应用指征：
①在常频机械通气时OI≥40，在高频通气时OI≥50。
②在最大的呼吸支持下，氧合和通气仍不改善：PaO2<40 mmHg超过2 h；在常频机械通气PIP>28 cmH2O，或在高频通气下MAP>15 cmH2O，但动脉导管前SaO2<0.85。
③代谢性酸中毒，pH<7.15,血乳酸增高≥5 mmol/L，液体复苏或正性肌力药物应用仍不能纠正的低血压或循环衰竭，尿量<0.5 ml/(kg•h)持续12～24 h。
④其他：出生胎龄>34周，出生体重>2 kg。
⑤酸中毒和休克。
ECMO的禁忌证：
①绝对禁忌证：Ⅲ～Ⅳ度脑室内出血；严重、不可逆的脑损伤；致死性的先天性畸形；明显的、不可治疗的先天性心脏病；严重的、不可逆的肺、肝或肾脏疾病。
②相对禁忌证：出生胎龄<34周；出生体重<2 kg；机械通气时间>14 d；Ⅰ～Ⅱ度脑室内出血；疾病状态提示有非常大的预后不良可能性；先天性膈疝伴肺发育不良，且动脉导管开口前的PaO2始终没有超过70 mmHg或PaCO2始终没有<80 mmHg。
ECMO使用状态的呼吸机调整：常用呼吸机参数：FiO2 0.21～0.30, PIP 15～22 cmH2O，呼吸频率(RR)12～20次/min，PEEP 5～8 cmH2O，吸气时间(Ti)0.5 s。
以上内容摘自：中华医学会儿科学分会新生儿学组, 《中华儿科杂志》编辑委员会. 新生儿肺动脉高压诊治专家共识 [J]. 中华儿科杂志,2017,55( 3 ): 163-168.
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